pretty-drugthings-olWIRB8Mngk-unsplash_edited.jpg
MDMA_WIT.png

3,4-methylenedioxy-methamphetamine

Actieve dosis (oraal):
60-150 mg

Duur van de effecten:
gemiddeld 4 tot 6 uur 

EFFECTEN

3,4-methylenedioxy-methamphetamine of MDMA is een synthetisch amfetaminederivaat. Strict genomen is het geen psychedelicum, al wordt het wel vaak zo beschouwd omdat het in klinisch onderzoek (in combinatie met psychotherapie) voor gelijkaardige indicaties ingezet wordt als voor andere psychedelica.
 

Er wordt naar MDMA verwezen als een empathogeen en/of entactogeen omwille van de specifieke psychoactieve eigenschappen: het verandert sensaties en werkt stimulerend (net als andere amfetamines), en  promoot daarnaast ook sociale verbinding en fysiek contact.
De psychologische effecten van MDMA worden omschreven als gevoelens van toegenomen energie, plezier, emotionele warmte, grotere openheid of extraversie en een veranderde tijds-en zintuiglijke beleving  [1] [2]. Deze positieve gemoedstoestanden worden typisch geobserveerd bij lage dossissen van MDMA. Bij hoge dosissen kan MDMA ook andere psychologische effecten uitlokken, zoals hyperactiviteit, angst, agitatie, depersonalisatie en milde hallucinaties  [3] [4].
 

Net zoals bij alle psychostimulantia, kan ook MDMA leiden tot pupildilatatie en een toegenomen hartslag, bloeddruk en lichaamstemperatuur [1] [2] [5] [6]. Andere bijwerkingen zijn mogelijks hoofdpijn, misselijkheid, een droge mond, toegenomen spierpijn en stijfheid, pijn in de rug en ledematen en het op elkaar klemmen van de kaken  [3]. Sommige mensen kunnen dagen na het MDMA- gebruik nog weinig eetlust hebben, vermoeid zijn, depressieve gevoelens vertonen of moeite met concentratie hebben  [1] [2] [3] [7]. 

WERKING

Wanneer MDMA oraal wordt ingenomen, wordt het snel geabsorbeerd via de darmen, komt de bloedbaan in en bereikt binnen het half uur het brein.  De eliminatiehalfwaardetijd van MDMA is ongeveer 7 uur  [8] [9] [10].
 

MDMA gaat neuronen binnen via vervoer door monoamine reuptake transporters. MDMA heeft een hoge affiniteit voor de serotonine transporter (SERT) en norepinephrine transporter (NET) en een lagere affiniteit voor de dopamine transporter (DAT). Eenmaal in het zenuwuiteinde, inhibeert MDMA de vesiculaire  monoamine transporter (VMAT2), wat resulteert in een hogere concentratie van monoamines in het cytoplasme van de zenuwuiteinden en een vrijgave ervan in de synapsen   [11].
 

Men gaat ervan uit dat de positieve gemoedseffecten van MDMA ontstaan door zowel een toegenomen vrijgave van serotonine in het brein als door een indirecte activatie van  5-HT1 en 5-HT2 receptoren  [12]. Door de activatie van deze serotonine receptoren, lijkt MDMA ook de secretie van andere hormonen, zoals oxytocine, vasopressine en cortisol uit te lokken [13]. Oxytocine is het hormoon dat wordt vrijgegeven tijdens knuffelen, seksuele activiteiten, de geboorte van een kind, borstvoeding, … en faciliteert verbinding en vertrouwen. Het effect van MDMA op oxytocine wordt daarom, toch deels, verantwoordelijk gezien voor de entactogene effecten van MDMA  [11].
 

Een toegenomen serotonine vrijgave kan ook leiden tot andere bijwerkingen, zoals hyperthermie (zie hieronder) terwijl een toegenomen norepinephrine vrijgave verwantwoordelijk is voor de perifere sympathomimetische neveneffecten van MDMA  [14]. Hoewel het misbruik potentieel van MDMA onzeker is, kan het geassocieerd worden met een toegenomen dopamine vrijgave   [13].

RISICO'S

Naast het risico op een overdosis of een risicovol gebruik in combinatie met andere substanties, zijn de belangrijkste risico’s van MDMA-gebruik: dehydratatie, hyponatremie (door het teveel drinken van water) en hyperthermie (vooral bij mensen die – zonder dat ze het weten- een onderliggende spierziekte hebben die maligne hyperthermie heet). Hyperthermie, of een ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur, is een potentieel levensbedreigd neveneffect, veroorzaakt door het effect van MDMA op het thermoregulerend systeem in het brein  [2] [5] en is sterk afhankelijk van de omgevingstemperatuur [14] [15] [16].
 

Andere bijwerkingen zijn bruxisme (tandenknarsen en op elkaar klemmen van de kaken), slapeloosheid, toegenomen bloeddruk en hartslag. In de dagen na het MDMA-gebruik is er kans op vermoeidheid, insomnia, milde depressie en/of irriteerbaarheid.  Sommigen suggereren dat deze effecten te wijten zijn aan de depletie van serotonine in het brein, maar weinig data ondersteunen deze hypothese. Het is waarschijnlijker dat de recreationele context waarin MDMA genomen wordt, een veel grotere rol speelt bij neveneffecten, een context waarin gebruikers excessief dansen, slaap missen, andere drugs (inclusief alcohol) gebruiken en niet tot weinig eten. Deze context is niet te vergelijken met een klinische setting  [17].
 

Ten slotte is er ook nog de potentieel gevaarlijke interactie van MDMA met monoamine-oxidase inhibitoren (MAOIs). Deze MAOIs worden gebruikt als antidepressiva en zijn ook terug te vinden in   ayahuasca. Een dergelijke interactie kan leiden tot het serotonine syndroom, en een mogelijks fatale reactie op een te hoog serotoninegehalte in het bloed.
 

De langetermijn risico’s hangen steeds af van de dosis en frequentie waarmee MDMA gebruikt wordt. Er zijn geen tot weinig neveneffecten als de innames redelijk gedoseerd zijn,  met verschillende weken tussen,  en het aantal keren dat MDMA tijdens het leven gebruikt wordt niet meer dan 50 keer bedraagt [18]. Omdat MDMA vaak recreationeel wordt gebruikt in feestelijke settings, en zonder de gepaste kennis, kan verkeerd gebruik van MDMA schadelijk zijn en tot verschillende vormen van cognitieve hersenschade leiden bij chronische gebruikers. De schade kan deels omkeerbaar zijn als er later onthouding is. Chronisch gebruik, en vaak in combinatie opnieuw met andere substanties, wordt geassocieerd met angst, depressie en cognitieve moeilijkheden [19] [20] [21].
 

Onderzoeksresultaten mbt de verslavende effecten van MDMA zijn nog steeds onduidelijk. Er is een tolerantie-effect bij MDMA als het frequent wordt gebruikt, zonder voldoende tijd tussen de verschillende innames. Hoewel MDMA enkele van dezelfde neurotransmittersystemen in het brein beinvloedt als andere verslavende drugs, tonen dierenstudies aan dat MDMA minder potentieel heeft om verslavend te werken dan sommige andere drugs, zoals  cocaine  [22] [23].
 

Er zijn doden gerapporteerd na MDMA gebruik,  omwille van verschillende oorzaken (hyperthermie, dehydratatie, hyponatremie, interne bloedingen, serotoninesyndroom, ...),  en dat  wordt vaak uitgebreid belicht in de media.  Echter,  rekening houdende met het vaakvoorkomende gebruik van MDMA in een recreationele setting, blijft het één van de minst gevaarlijke recreationele drugs, aangetoond door een studie in 2010 van Nutt en collega’s  [24]. Wanneer MDMA wordt toegediend aan gezonde studieparticipanten  in een gecontroleerde laboratorium setting, produceert het voornamelijk acute subjectieve positieve effecten en dosis-afhankelijke cardiovasculaire neveneffecten, zonder ernstige andere bijwerkingen [4].

ACHTERGROND

MDMA werd voor het eerst bestudeerd in klinische studies in de jaren ‘70 en er werd vanuit gegaan dat het de ‘therapeutische alliantie zou versterken, omdat het zou uitnodigen tot zelfonthulling en vertrouwen’  [25]. Enkele studies die volgden, suggereerden een mogelijkse rol voor MDMA bij mensen met angststoornissen [25] [26].
 

Shulgin introduceerde de substantie bij een vriend en therapeut, Leo  Zeff, die MDMA verder promootte in therapeutische settings. Zeff zou bijna 4,000 therapeuten getraind hebben om het te gebruiken in psychotherapie, inclusief relatietherapie. Om MDMA niet hetzelfde lot te laten ondergaan als LSD, dat sinds 1966 illegaal was, werd MDMA in  therapeutische settings erg voorzichtig gebruikt, zonder er extra ruchtbaarheid aan te geven. Maar het recreationele gebruik van MDMA nam toe en trok de aandacht van de drugshandhavers, die MDMA includeerden in Schedule 1 van de Controlled Substances Act, eerst tijdelijk in 1985, maar dan permanent, ondanks hoger beroep,  in 1988. De meerderheid van de therapeuten die MDMA in een therapeutische setting gebruikten, zagen zich verplicht te stoppen. Anderen bleven doordoen, illegaal dan, omdat ze weigerden het gebruik van een substantie te stoppen die ze als waardevol en effectief beoordeelden in hun praktijk.
 

Wanneer MDMA op de illegale drugslijst terecht kwam, werd het onderzoek naar de therapeutische effecten ervan gestaakt [27]. Pas midden jaren ‘90 werden Fase 1 klinische studies opgestart bij gezonde vrijwilligers om het veiligheidsprofiel van MDMA na te gaan  [7] [28]. Eerste onderzoeken toonden aan dat MDMA vooral nuttig zou kunnen zijn bij mensen met het posttraumatisch stresssyndroom (PTSD).  [29]. Daarom volgde een specifieke fase 2 studie bij deze populatie, die aantoonde dat er een robuuste en langdurende daling was van PTSD symptomen na MDMA therapie  [7].
 

Beeldvormingsstudies tonen aan dat MDMA de activiteit vermindert in het limbisch systeem van het brein, vooral in de amygdala, die instaat voor emoties en in het bijzonder angst. Het is mogelijk dat deze verminderde activiteit toelaat dat getraumatiseerde mensen, onder invloed van MDMA,  traumatische herinneringen kunnen oproepen en verwerken, zonder de geconditioneerde angstreactie die normaal gezien getriggerd wordt. Er wordt verondersteld dat mensen tijdens een MDMA sessie hun angstreactie kunnen ‘deprogrammeren’.
 

Verschillende fase 2 studies zijn intussen uitgevoerd bij mensen met ernstige en behandelingsresistente PTSD, met een verbetering van de symptomen na MDMA gebruik [30]. Dubbelblinde placebo-gecontrolleerde studies toonden aan dat 54% van de mensen in de actieve behandelingsgroep niet langer kwalificeerden voor een PTSD diagnose, in vergelijking met 23% in the controle groep. Deze resultaten zorgden ervoor dat de Food and Drug Administration MDMA de status gaf van Breakthrough Therapy in de behandeling van PTSD. Dat faciliteerde een  grote gerandomiseerde dubbelblinde placebo gecontroleerde Fase 3 klinische studie. Deze laatste toonde aan dat MDMA therapie zeer effectief is bij mensen met ernstige PTSD, en dat de therapie veilig is en goed wordt getolereerd, zelfs bij die mensen die naast PTSD ook aan andere aandoeningen lijden  [31].  

MDMA therapie representeert een mogelijkse doorbraakbehandeling die een versnelde klinische evaluatie verdient. Deze behandeling is mogelijks ook effectief in andere klinische populaties, zoals bij mensen met autisme  [32] en mensen met een alcoholverslaving [33].
 

MDMA blijkt dus veel meer dan een feestdrug die een positieve gemoedstoestand induceert. Wanneer MDMA wordt toegediend in een enkele dosis in een psychotheraupeutisch kader, kan MDMA de klinische resultaten significant verbeteren.  Omdat MDMA niet dagelijks wordt toegediend, maar tijdens geintegreerde therapiesessies, met 1-maand intervallen, is het risico op neveneffecten of misbruik klein.  Toch kunnen interacties met andere medicatie, zoals selectieve-serotonine reuptake inhibitoren (SSRIs) optreden. Hoe deze en andere medicatie moet afgebouwd worden vooraleer MDMA therapie kan gestart worden, wordt verder onderzocht  [34]. Ook de voorwaarden voor psychotherapeutische integratie en hoe ze de behandelingsresultaten verder kunnen verbeteren, moeten verder bepaald worden.
 

Samengevat kan gesteld worden dat MDMA een krachtige aanvulling is op psychotherapie  [13]. 

REFERENTIES

[1] S. J. Peroutka, H. Newman and H. Harris, "Subjective effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in recreational users," Neuropsychopharmacology, 1988.  

[2] F. X. Vollenweider, A. Gamma, M. Liechti and T. Huber, "Psychological and Cardiovascular Effects and Short-Term Sequelae of MDMA (“Ecstasy”) in MDMA-Naïve Healthy Volunteers," Neuropsychopharmacology, 1998.  

[3] R. S. Cohen, "Subjective reports on the effects of the MDMA ('ecstasy') experience in humans," Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 1995.  

[4] P. Vizeli and M. E. Liechti, "Safety pharmacology of acute MDMA," Journal of Psychopharmacology, 2017.  

[5] M. Mas, M. Farré, R. Torre, P. N. Roset, J. Ortuño, J. Segura and J. Camí, "Cardiovascular and neuroendocrine effects and pharmacokinetics of 3, 4-methylenedioxymethamphetamine in humans," J Pharmacol Exp Ther, 1999.  

[6] S. J. Lester, M. Baggott, S. Welm, N. B. Schiller, R. T. Jones, E. Foster and J. Mendelson, "Cardiovascular effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine. A double-blind, placebo-controlled trial," Ann Intern Med, 2000.  

[7] M. C. Mithoefer, M. T. Wagner, A. T. Mithoefer, L. Jerome and R. Doblin, "The safety and efficacy of ±3,4-methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-resistant posttraumatic stress disorder: the first randomized controlled pilot study," J Psychopharmacol, 2011.  

[8] L. Y. Lin, E. W. DiStefano, D. A. Schmitz, L. Hsu, S. W. Ellis, M. S. Lennard, G. T. Tucker and A. K. Cho, "Oxidation of methamphetamine and methylenedioxymethamphetamine by CYP2D6," Drug Metabolism and Disposition, 1997.  

[9] Y. Ramamoorthy, R. F. Tyndale and E. M. Sellers, "Cytochrome P450 2D6.1 and cytochrome P450 2D6.10 differ in catalytic activity for multiple substrates," Pharmacogenetics, 2001.  

[10] G. T. Tucker, M. S. Lennard, S. W. Ellis, H. F. Woods, A. K. Cho, L. Y. Lin, A. Hiratsuka, D. A. Schmitz and T. Y. Y. Chu, "The demethylenation of methylenedioxymethamphetamine (“ecstasy”) by debrisoquine hydroxylase (CYP2D6)," Biochemical Pharmacology, 1994 .  

[11] L. D. Simmler and M. E. Liechti, "Pharmacology of MDMA- and Amphetamine-Like New Psychoactive Substances," Handbook of Experimental Pharmacology, 2018 .  

[12] A. Inserra, D. DeGregorio and G. Gobbi, "Psychedelics in Psychiatry: Neuroplastic, Immunomodulatory, and Neurotransmitter Mechanisms," Pharmacological Reviews, 2021.  

[13] D. DeGregorio, A. Aguilar-Valles, K. H. Preller, B. D. Heifets, M. Hibicke, J. Mitchell and G. Gobbi, "Hallucinogens in Mental Health: Preclinical and Clinical Studies on LSD, Psilocybin, MDMA, and Ketamine," The Journal of Neuroscience, 2021.  

[14] J. R. Docherty and H. A. Alsufyani, "Cardiovascular and temperature adverse actions of stimulants," British Pharmacological Society, 2021.  

[15] R. Ivine, N. Toop, B. Phillis and T. Lewanowitsch, "The acute cardiovascular effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and p-methoxyamphetamine (PMA)," Addiction Biology, 2001.  

[16] Y. Chen, H. T. N. Tran, Y. H. Saber and F. S. Hall, "High ambient temperature increases the toxicity and lethality of 3,4-methylenedioxymethamphetamine and methcathinone," Pharmacol Biochem Behav, 2020.  

[17] B. Sessa, L. Higbed and D. Nutt, "A Review of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-Assisted Psychotherapy," Front. Psychiatry, 2019.  

[18] J. H. Halpern, H. G. Pope, A. R. Sherwood and S. Barry, "Residual neuropsychological effects of illicit," Drug and Alcohol Dependence, 2004.  

[19] J. H. Krystal, L. H. Price, C. Opsahl, G. A. Ricaurte and G. R. Heninger, "Chronic 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) use: effects on mood and neuropsychological function?," Am J Drug Alcohol Abuse, 1992.  

[20] A. C. Parrott, T. Buchanan, A. B. Scholey, T. Heffernan, J. Ling and J. Rodgers, "Ecstasy/MDMA attributed problems reported by novice, moderate and heavy recreational users," Human Psychopharmacology: Clinical & Experimental, 2002.  

[21] A. C. Parrott, "Human psychobiology of MDMA or 'Ecstasy': an overview of 25 years of empirical research," Hum Psychopharmacol, 2013.  

[22] L. Degenhardt, R. Bruno and L. Topp, "Is ecstasy a drug of dependence?," Drug and Alcohol Dependence, 2010.  

[23] S. Schenk, L. Hely, B. Lake, E. Daniela, D. Gittings and D. C. Mash, "MDMA self-administration in rats: acquisition, progressive ratio responding and serotonin transporter binding," European Journal of Neuroscience, 2007.  

[24] D. J. Nutt, L. A. King and L. D. Phillips, "Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis," Lancet, 2010.  

[25] L Grinspoon and J. B. Bakalar, "Can drugs be used to enhance the psychotherapeutic process?," Am J Psychother, 1986.  

[26] G. R. Greer and R. Tolbert, "Subjective Reports of the Effects of MDMA in a Clinical Setting," Journal of Psychoactive Drugs, 1986.  

[27] D. J. Nutt, L. A. King and D. E. Nichols, "Effects of Schedule I drug laws on neuroscience research and treatment innovation," Nat Rev Neurosci, 2013.  

[28] C. S. Grob, R. E. Poland, L. Chang and T. Ernst, "Psychobiologic effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in humans: methodological considerations and preliminary observations," Behav Brain Res, 1996.  

[29] B. Sessa, "Could MDMA be useful in the treatment of post-traumatic stress disorder?," Progress in Neurology and Psychiatry, 2011.  

[30] M. C. Mithoefer, A. A. Feduccia, L. Jerome, A. Mithoefer, M. Wagner, Z. Walsh, S. Hamilton, B. Yazar-Klosinski, A. Emerson and R. Doblin, "MDMA-assisted psychotherapy for treatment of PTSD: study design and rationale for phase 3 trials based on pooled analysis of six phase 2 randomized controlled trials," Psychopharmacology, 2019.  

[31] J. M. Mitchell, M. Bogenschutz, A. Lilienstein, C. Harrison, S. Kleiman, K. P.-G. and e. al, "MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study," Nature Medicine, 2021.  

[32] A. L. Danforth, C. S. Grob, C. Struble, A. A. Feduccia, N. Walker, L. Jerome, B. Yazar-Klosinski and A. Emerson, "Reduction in social anxiety after MDMA-assisted psychotherapy with autistic adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study," Psychopharmacology, 2018.  

[33]  

B. Sessa, "Why MDMA therapy for alcohol use disorder? And why now?," Neuropharmacology, 2018.  

[34]  

A. A. Feduccia, L. Jerome, M. C. Mithoefer and J. Holland, "Discontinuation of medications classified as reuptake inhibitors affects treatment response of MDMA-assisted psychotherapy," Psychopharmacology, 2021.